Hesenes štatā šī apmetne ieņem nozīmīgu vietu, tā ir gan metropoles reģiona galvenā pilsēta, gan Vācijas ekonomiskās, zinātniskās, kultūras un tūrisma dzīves centrs. Tā kā tā atrodas Frankonijas teritorijā, kur sākotnēji dzīvoja franki, tā savu nosaukumu ieguva no viņiem. Faktiski Frankfurtes pie Mainas vēsture sākas ar slavenās Romas impērijas laikmetu.
No senatnes līdz viduslaiku beigām
Arheologi šodien pilsētas apkārtnē atrod objektus, kas saistīti ar Romas valdības periodu. Daudzi no artefaktiem datēti ar mūsu ēras 1. gadsimtu, tāpēc zināmā nozīmē varam teikt, ka Frankfurtes pie Mainas vēsturi sāka rakstīt Romā.
Vēlāk tieši šajā senajā pilsētā tika ievēlēti impērijas augstākās varas pārstāvji. Pirmais šāda līmeņa notikums notika 885. gadā. Gadsimtu gaitā kaimiņu Āhenē tika izvēlēti un kronēti Vācijas imperatori un ķēniņi. Pirmais likumīgās varas pārstāvis, kurš tika kronēts Frankfurtē pie Mainas, bija Maksimiliāns II (1562), un viņa piemēram sekoja šādi imperatori. Pēdējā kronēšana notika 1792. gadā, Francs II kļuva par imperatoru, viņš izbeidza Romas impērijas laikmetu šajās teritorijās.
Viduslaiku pilsētas dzīve neatšķīrās no kaimiņiem - tās pašas problēmas, ko izraisīja savstarpēji kari, kaimiņu prasījumi pēc zemes, epidēmijas. Pilsētas izdzīvošanai palīdzēja Frankfurtes gadatirgus, kas pirmo reizi notika 1150. gadā, grāmatu gadatirgus notiek kopš 1478. gada un turpina darboties arī šodien.
Frankfurte pie Mainas XIX - XX gs
19. gadsimta sākumā Napoleona karaspēks atstāja savas pēdas Frankfurtes pie Mainas vēsturē, jo pilsētas teritorija vairākkārt tika pakļauta franču okupācijai. Napoleona sakāve, viņa atteikšanās no troņa izraisīja nopietnas politiskas pārmaiņas Eiropā.
Frankfurtes Lielhercogiste pazuda no Eiropas kartes, pilsētas teritorijas tika pievienotas Vācijas federācijai. Frankfurte, ņemot vērā tās īpašo stāvokli, kļuva brīva, un tai bija savs pārstāvis Bundestāgā. Pēc 1866. gada pilsēta nonāca Prūsijas jurisdikcijā. Ģeogrāfiski tā pieder Hesenes-Nasavas provincei.
1920. gadā Frankfurte pie Mainas atkal piedzīvoja franču okupācijas un atbrīvošanās periodu, tad pie varas nāca nacisti. Tuvojoties Otrā pasaules kara beigām, pilsētas kvartālos notiek vairāki sprādzieni, pilsētas vēsturiskās ēkas ir beigušas pastāvēt, saglabājušās tikai atsevišķas ēkas.
